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細菌的天敵抗生素,如何用好這把救命的雙刃劍?

原創
2020-03-09  谷禾健康

頭痛,喉嚨痛,咳嗽,流涕... 不管什么癥狀,先吃上阿莫西林再說。感冒還沒正式開始,抗生素卻已經吃上了。

很多這樣想當然的行為正透露著人們對抗生素的認知不足,那么該如何正確使用抗生素呢?

 正 確 使 用 抗 生 素

1、 首先使用抗生素應該在醫生指導下使用,在未明確是細菌感染的情況下,盡量不要自行隨意服用抗生素。不應作預防用藥。

2、抗菌藥物療程因感染不同而異,對于急性感染抗生素的療程一般為 5~7 天,宜用至體溫正常、癥狀消退后 72~96 小時之后方可停藥,特殊情況,妥善處理。

3、如果醫生囑咐的一天吃三次,并不等于早、中、晚飯后各一次,而是每隔 4-8 小時服用一次(不同種類藥物間隔要求不同)。

4、長期使用抗生素容易引起體內菌群失調,并容易引起耐藥性

5、老人、肝腎功能減退者等特殊人群用藥需遵醫囑

6、頭孢類藥物服用后禁止飲酒。嚴重者半小時可危及生命。

7、如需做菌群相關的健康檢測,應在服用抗生素停藥至少 3天 后進行。

家長給兒童使用時也應當注意:

8、不要自行隨意給孩子用抗生素

9、不要要求醫生給自己孩子用抗生素

10、不要拒絕醫生給孩子開的抗生素

抗生素是把雙刃劍,如果合理使用,可以很快治愈細菌感染的疾病;若是不合理使用,也會帶來巨大的危險。

  什么是抗生素?

  抗生素是怎么發現的?

  抗生素有哪些類型?

  抗生素是如何作用于細菌?

  為什么會出現耐藥性?

  耐藥性的危害有哪些?

  抗生素、菌群與疾病

  三者之間會發生什么?

  ... ...

本文將為大家一一解答。

什么是抗生素

抗生素,是指由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產物,能干擾其他生活細胞發育功能的化學物質。

以上這段話為了便于理解,我們還是要從微生物說起。相信微生物這個概念對于熟悉我們公眾號的你,并不陌生。

我們經常強調,它們的無處不在,存在于環境,也存在于人們體內。這些細菌并不是閑著,每天會干很多事,諸如幫助消化,合成維生素,促進營養吸收等。

這么多細菌之間也會存在相互競爭的關系,于是某些細菌發展出了一些特殊技能——“排擠”,該技能是通過分泌一種化學物質讓其他細菌無法生存,從而利于自己生存。

這種分泌出來的化學物質就是抗生素

抗生素的豐功偉績

很多年前,細菌感染是讓人害怕的,一個微不足道的傷口,甚至只是蟲咬都可能要人的命。

在19世紀,肺炎、結核病、腹瀉和白喉被認為是兒童和成人死亡的主要原因。無數專家學者日以繼夜地奮斗,希望找到感染者的治療方式。

在20世紀初發現抗生素之后這一切都變得不一樣了。特別是在亞歷山大·弗萊明發現青霉素,抗生素的治療得以在世界各地逐漸普及,可以說抗生素拯救了數百萬人的生命,并使困擾人類歷史數百年的大多數傳染病得到控制

毫無疑問,抗生素是過去100年中人類和動物醫學中最重要的藥物之一。那抗生素是何時出現?如何被發現并一步步走向今天這樣大規模生產的呢? 

早期抗生素的發現


早在現代醫學出現之前,抗生素已經使用了很長一段時間。自古埃及以來,人們就知道面包對治療傷口和燒傷有效果,而面包上生長著絲狀真菌。

往后幾十年是抗生素發現的黃金時代,發現了多種抗生素,具體每種抗生素的發現時間及來源詳見下表。

Durand G A, et al, 2019

細菌和真菌是最大的生產者。鏈霉菌屬是目前人類醫學中大約一半抗菌劑的來源。了抗生素,致病菌能夠及時清除,許多疾病得以治愈,人們生存幾率大大提升。

以上是抗生素的發展史,我們可以看到抗生素的種類也非常多,那要怎么去認識它們?也許可以從抗生素的分類開始。

抗生素的分類及作用原理

抗生素的分類,根據標準不同,分法不同。

根據抗菌譜可分為 窄譜 和 廣譜 兩大類,如下:

根據化學分子結構,可大致分為以下類別,列出的是該類別具有代表性的抗生素。

在了解了抗生素的歷史和分類之后,我們再來了解下抗生素是如何憑一己之力力挽狂瀾戰勝病原菌,從而挽救那么多生命的?

總的來說,抗生素的作用原理有以下三種。

一:它們進攻的是細菌制造細胞壁所需要的部件一旦細胞壁受損,細菌細胞就會死亡。比如青霉素就巧妙地利用了這個特點。

二:對于細胞而言,蛋白質至關重要。細菌細胞需要蛋白質來消化食物、構筑細胞壁、運動、繁殖、抵御入侵者等。抑制細菌合成蛋白質的抗生素直接作用于蛋白質合成的部件,使細菌嚴重受損,但它們對人體細胞的蛋白質合成沒有多大影響。比如鏈霉素等。

三:破壞它們的增殖過程。一旦細菌的生長受到了限制,它們的威脅就會大大降低,宿主便來得及積累足夠的免疫反應清除它們。

常見抗生素的具體作用詳見本文末附錄部分。

合理使用抗生素

· 平時你熟悉的 “消炎藥” 就是抗生素

相當一部分人聽聞抗生素膽戰心驚,認為需要遠離,但是這其中很多人認為普通的感冒藥都只是消炎藥,與抗生素沒什么關系。感冒了吃點消炎藥,但其實很多你熟悉的所謂的消炎藥就是抗生素,比如阿莫西林。

嚴格意義上來講,消炎藥并不能算醫學概念。

簡易區分抗生素和消炎藥


判斷是否是抗生素最簡單的方法就是看名字。

這一招看著不是很高大上,但足以對付常用藥。

一般藥名里含有「霉素」「菌素」「沙星」「頭孢」等字樣的,大多是抗生素(少數是化療藥)。

名字里有「西林」的也是抗生素,像我們非常熟悉的阿莫西林,另外還有氨芐西林、芐卡西林、羧芐西林等,都屬于經典的青霉素類抗生素

名字里有「磺胺」的,一般就是磺胺類抗生素。

而消炎藥,一般有兩類:

一類是我們常說的激素(看名字里面的“”),如可的松、氫化可的松、地塞米松等;

另一類是消炎止痛藥,如布洛芬、阿司匹林等。

當然還有一部分人并不在乎到底是抗生素還是消炎藥,認為這些藥就是管用見效快,甚至有一些患者主動向醫生要求使用抗生素,希望好起來快點...

· 不恰當服用抗生素可能危及生命

頭孢類抗菌藥物服用之后是不能喝酒的。因為服藥期間飲酒很有可能引起雙硫侖樣反應,出現心慌,臉紅,血壓下降等改變,嚴重者危及生命

為什么會出現這么嚴重的后果?簡單來說就是,頭孢類藥物抑制了肝臟里的乙醛脫氫酶,如果這個酶的水平高意味著解酒功能強。但是這種酶功能被抑制了,使得酒精在人體內氧化為乙醛后不能再繼續氧化分解,從而導致乙醛在體內蓄積,引起乙醛中毒反應。

·抗生素不是你想用就能用,想停就能停

這里仍需強調的是,抗生素不能隨意使用,但是用了之后也不能隨便停。因為當癥狀消退時可能還剩下一小部分菌沒有完全消滅,這時候如果停藥,那么這部分細菌生存下來之后會產生耐藥性。當然如果過量,也會產生耐藥性。

再比如說抗菌藥物需每隔4-8小時服用(每種藥物半衰期不同,所需間隔時間不同),因為如果兩次服藥時間間隔太近,會造成藥物在血液中的濃度太高,從而導致神經或肝腎功能損傷;而間隔太遠,血液中藥物濃度不夠,對細菌的殺滅作用就會減弱,同樣會產生耐藥性

可以看到,耐藥性被頻繁提及,那么到底抗生素耐藥性為什么可怕?濫用抗生素的后果是什么?

抗生素耐藥性

在2011年世衛組織提出:抵御抗生素耐藥性。之后該組織在2015年再次向人們發出警告不要濫用抗生素。這無疑給世界敲響了警鐘。

其實在過去20年中抗生素的負面性已經逐漸顯現,由于抗生素濫用,問題變得逐漸復雜起來,耐藥菌的出現越來越多。

· 抗生素藥物的研發困難

在實際治療中,人們對于是由何種細菌引起的感染認知較少,生產窄譜抗生素困難投入大收效低,然而,在并不需要精確判定是什么菌引起感染的時候,只要用上廣譜抗生素,就能起到作用,廣譜抗生素的普適性優勢使得其應用頻率越來越大,隨之而來的問題是,耐藥菌的產生變得更為容易

· 超級細菌的誕生

當抗生素在能力范圍內將致病菌清除之后,那一小部分耐藥菌留下來,不斷生長繁殖,當耐藥菌與藥物不斷接觸之后,對藥物的敏感性越來越低直至消失,逐漸進化成了無敵的超級細菌

超級細菌的抗性機制可以通過獲得基因來介導,使他們能夠在抗生素或基因突變的作用下存活下來,作為自然選擇過程的一部分進化而來。

超級細菌目前在全球范圍內廣泛流行:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、艱難梭菌、沙門氏菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和耐萬古霉素腸球菌屬等都是超級細菌的典型例子。

耐藥性機制


細菌可以天生對某些抗生素產生抗藥性,但也可以通過染色體基因突變水平基因轉移獲得對抗生素的耐藥性。

耐藥性的固有機制

一種細菌對一種特定抗生素的固有抗性是由于其固有的結構或功能特性而產生的對該抗生素作用的抵抗能力。

Blair J M A,  et al, 2015

該圖顯示了固有機制的概述。所示的例子是針對青霉素結合蛋白(PBP)的β-內酰胺抗生素。

抗生素A可以通過一種跨膜孔蛋白進入細胞,達到目的,抑制肽聚糖的合成。  抗生素B也可以通過孔蛋白進入細胞,但與抗生素A不同,它是通過外排有效去除的。  抗生素C不能穿過外膜,因此不能進入靶PBP。也就是說這個抗生素C想進去沒門。

除了固有的耐藥性外,細菌還能獲得或產生對抗生素的耐藥性。可以通過以下三類主要機制來調節:

  1. 由于細菌滲透不良抗生素外排而使抗生素在細胞內的濃度降至最低的機制;

  2. 通過基因突變靶標的翻譯后修飾來修飾抗生素靶標的;

  3. 通過水解或修飾使抗生素失活的。

· 耐藥性危害

毫無疑問,抗生素耐藥性對生命構成了威脅,由耐藥病原體引起感染的患者死亡率更高,人類遭受的痛苦也更大。由于長期住院和生產力下降,與抗生素耐藥性相關的經濟負擔是巨大的,并在衛生保健系統中造成驚人的損失。

僅根據流行病學監測數據,對各種抗生素的耐藥性比預期的要早幾年到幾十年。可以看到發展非常迅速。

目前主要的威脅來自于碳青霉烯類抗生素革蘭氏陰性病原體,由一系列基因編碼,包括ndm-1,oxa-48,kpc,vim.

而比碳青霉烯類抗生素耐藥問題更為復雜的是,對粘菌素耐藥的質粒介導基因(mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5和icr-mo)出現了。

粘菌素是一種比較古老的藥物,一般不到萬不得已的時候不會用到,它是用于復雜感染患者身上來對付超級細菌的,可以說是抗生素的最后一道防線

現在對粘菌素耐藥的質粒介導的基因出現可以說是最后的防線破了,那么患者的生存率就更小了。

· 動物中發現耐藥菌

2016年,中國首次報道了mcr-1,它是從培養的大腸桿菌中分離出來的,并在從生肉、牲畜和人類培養的大腸桿菌中證實了它的存在。自那時以來,mcr-1已在全球范圍內報道,并在許多細菌物種中檢測到,包括肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬。

編碼超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的基因的多個變種,使大多數青霉素類、頭孢菌素類和單桿菌類藥物產生耐藥性,目前已在全球分布。歐洲抗生素耐藥性主要監測網絡的報告表明,這些基因在大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中的流行率仍然很高。

以上越來越多的證據指向一個事實,在動物身上使用抗菌藥物與人類的耐藥性有關

· 動物與人之間的互相傳播

上世紀40年代,人們發現給動物喂食抗生素后它們的體重飆升,為了盡快達到飼養目的,越來越多人將抗生素運用于動物飼養,那么這些抗生素首先會在動物之間進行傳播,然后在不知不覺中就傳播到人類中去。

Muloi及其同事的一項Meta分析表明,動物和人類之間的抗藥性轉移是雙向的,但強度也不盡相同,這促使人們呼吁在全球范圍內采用穩健的基因分型方法進行進一步的研究,世衛組織對當前證據的一項審查已經促使重新提出建議,大幅度減少動物體內的抗生素的使用,并停止使用它們促進生長。

抗生素、菌群與疾病的關聯

抗生素的另一個有可能被忽視的影響是:

抗生素的使用,無論是口服還是靜脈注射,都會影響腸道微生物群。

人類的腸道微生物群代表著一個復雜的相互網絡,抗生素的作用并不局限于其有限的抗菌譜:例如,由于相互依賴,利用途徑,某些菌株不能在沒有其他菌株的情況下有效地建立菌落。

健康腸道微生物群的穩定組成通過在空間和營養物質上的競爭,提供了對入侵病原體的自然抵抗力,這可能在抗生素暴露后受到嚴重影響。

抗生素引起的腸道菌群失調及其在疾病中的作用

抗生素對腸道失調的影響和在疾病中的作用(即使短期使用抗生素)可能會將微生物群轉變為長期失調狀態,其特征是菌群多樣性的變化,重要菌群的喪失,以及由此引起的代謝改變導致對腸道病原菌的定植抗性受損

· 即使短期使用,也可能有長期影響

腸道免疫和微生物群的相互作用會促進代謝、自身免疫、傳染病和癌癥的發病機制和加重其嚴重程度。

即使是抗生素短期使用,特別是在生命的頭兩年,也可能導致腸道微生物的長期變化,從而改變與宿主的相互作用。由抗生素引起的干擾比成年人體內更劇烈,兩歲內兒童的微生物群還處于一個低適應性階段。

腸道微生物群在生命的最初幾年發展,影響免疫系統的成熟。兒童期和成年期的抗生素治療可能導致某些個體長期破壞生態系統,減少細菌多樣性,導致群落不穩定,并對宿主生理產生負面影響。

Thiemann S, et al, 2016

而相對健康穩定的腸道微生物群是具有復原力的,也就是說在正常使用抗生素之后,微生物群依然可以恢復形成原來的樣子。

抗生素治療對腸道微生物的整體分類組成表現出快速和令人驚訝的持久性

與幼兒相似,老年人(>65歲)代表了另一個群體,他們可能對抗生素引起的微生物群紊亂更敏感。

· 服用不同類別抗生素菌群變化

每一類抗生素都有不同的性質和排泄系統,導致菌群改變的模式不同。

大環內酯類抗生素現在是世界上最常見的抗生素之一,在兒童和成人中使用。許多患者由于慢性傳染病而長期服用大環內酯類藥物。

一項涉及142名芬蘭兒童的研究顯示,兒童食用大環內酯類藥物會導致腸道微生物的改變,從而減少放線菌,增加擬桿菌和變形菌。有趣的是,在兩歲以內開始服用大環內酯類藥物的兒童與肥胖和哮喘患病率的增加之間存在正相關關系。

目前,克拉霉素已成為第一種用于根除幽門螺桿菌的抗生素。瑞典的一個研究小組報告說,根除幽門螺桿菌后放線菌和厚壁菌減少,擬桿菌和變形菌增加。即使根除沒有成功,腸道微生物的改變也持續了很長一段時間。

另一組報告了口服萬古霉素阿莫西林治療的比較。萬古霉素表現出明顯的減少糞便微生物多樣性,因為厚壁菌減少和變形菌的增加。阿莫西林也能減少厚壁菌,但與萬古霉素相比,這種減少是最小的。

此外,一個法國小組報告了一大批來自營養不良項目的尼日爾兒童。他們比較了安慰劑組和阿莫西林組的體重增加情況。雖然阿莫西林降低了住院疾病轉移的風險,但也影響了患者的體重增加在后面肥胖小節還會詳細介紹。

環丙沙星減少厚壁菌和放線菌(特別是雙歧桿菌),增加擬桿菌。另一組比較環丙沙星和克林霉素,環丙沙星減少雙歧桿菌和克林霉素減少雙歧桿菌和乳酸桿菌。然而,克林霉素組的乳酸桿菌沒有恢復。

利用小鼠模型,一項研究證實了暫時服用低劑量青霉素環丙沙星引起的微生物群變化的差異。在喂食正常食物的小鼠中,青霉素對腸道菌群的影響大于環丙沙星。此外,青霉素對微生物群的干擾在給藥5天后用了5周時間來改善。相比之下,環丙沙星中正常微生物群的恢復速度更快。

肥胖


肥胖已經是全球20多年來最大的健康問題之一,而且它仍在增加。

根據2010年的數據報告顯示,在美國,嬰兒大量接觸處方抗生素。這份報告表明,抗生素在兒童中的使用,特別是在早期生活中,已經變得更加廣泛。

· 生命早期服用抗生素影響體重

20世紀50年代,獸醫研究人員已經報告說,在食物或水中使用抗生素可以促進哺乳動物家畜的生長。這種生長與抗生素之間沒有先前的相關性。四環素,糖肽、大環內酯類和青霉素已在雞、豬、牛等家畜中使用了70多年,以增加動物的體重。

非常重要的是要提到,抗生素在早期生活中的使用對動物的生長有更大的影響不是在以后的生活中使用令人驚訝的是,研究人員已經報告說,在20世紀50年代,抗生素的使用與人類體重的增長之間存在著類似的相關性

在20世紀60年代,抗生素的雙重作用在小鼠模型中報告了體重增長,小劑量青霉素或土霉素可誘導體重增加,但大劑量相同抗生素可減輕體重在無菌動物模型中使用抗生素并不能促進動物生長,因此假設微生物群的存在對于抗生素治療下體重的增加或減輕是必不可少的。

· 7歲兒童超重或與其嬰兒時期服用抗生素有關

特拉桑德等人報道,兒童的體重增加取決于他們早期服用抗生素的時期。在生命的前 個月內使用抗生素與肥胖有很強的相關性,但如果抗生素在生命的前6個月后使用,這種相關性就會消失。這項研究表明,在生命的6個月前接觸抗生素藥物的兒童在7歲時超重的風險要高得多。

在美國和加拿大進行的一項開放標簽研究顯示,6-18歲的兒童與對照組相比,阿奇霉素顯著增加了體重增加的風險。雖然人們認為抗生素在早期生活中的暴露與肥胖有很強的相關性,但我們不知道明確的宿主-微生物相互作用,或導致這種表型的必要微生物變化。

· 并不是所有使用抗生素的研究都使體重增加,或與劑量有關

一項關于在英國成人中根除幽門螺桿菌的研究包括以下根除方案:檸檬酸雷尼替丁鉍400毫克和克拉霉素500毫克,每日兩次,為期兩周。這項研究顯示,治療后體重顯著增加。阿莫西林對體重增加的影響有兩項研究。

如上所述,法國的這項研究沒有發現用阿莫西林治療的尼日爾兒童體重增加的顯著差異。在另一項成人心內膜炎的研究中,患者靜脈注射萬古霉素慶大霉素與阿莫西林慶大霉素治療6周。觀察到萬古霉素組體重明顯增加,而阿莫西林組體重沒有增加

從所有這些研究中,我們可以假設,根據劑量的不同,廣譜抗生素的使用與體重改變之間存在正相關關系。

當以治療劑量使用抗生素時,對體重的影響有相互矛盾的結果。Muphy等人表明萬古霉素可減輕高脂飲食的小鼠體重。其他研究表明抗生素治療與體重減輕或代謝變化改善之間存在相關性。相反,Nobel等人指出,在小鼠生命早期給藥治療劑量的抗生素與體重顯著增加有關。

以上,在人類和動物的研究中,有許多報告表明抗生素治療與體重增加呈正相關。一些研究報告的相互矛盾的結果可能與使用抗生素的類型以及使用抗生素的時間有關。因此,醫生應該更仔細地考慮什么時期的生命和他們應該開什么類型的抗生素。

炎癥性腸病 IBD


有幾個臨床觀察支持改變的腸道微生物群與炎癥性腸病(IBD)的發展和病程密切相關:糞便移植改善了克羅恩病(CD)患者的臨床表現。腸內細菌感染可導致IBD的惡化;一組CD患者對抗生素治療有反應,特別是在術后情況下。

· IBD患者的菌群特征

一開始,“太多”的微生物群似乎是引發IBD的原因;但事實上,IBD的特征是胃腸道微生物群的組成發生了變化。與健康受試者相比,CD、潰瘍性結腸炎(UC)和微囊炎患者的微生物菌群多樣性較低

IBD患者腸道宏基因組包含的基因比健康的腸道少25%,蛋白組學研究顯示,蛋白質和功能途徑也同時減少。

可以想象,抗生素引起的失調促進了IBD的發展和延續。實際上,厚壁菌門中的具有保護作用細菌數量在減少,特別是Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila的減少(這兩種菌還能產生短鏈脂肪酸,丁酸和丙酸,從而支持粘膜屏障的完整性),并伴有粘附性侵襲性大腸桿菌的增加。

根據抗生素暴露可能導致豐度降低和某些菌群丟失,最近發表的一項Meta分析表明,抗生素暴露似乎增加了診斷克羅恩病而不是潰瘍性結腸炎的幾率

· IBD中抗生素治療有待進一步研究證實

此外,有一些證據表明,IBD中抗生素治療的與更嚴重的疾病過程有關。雖然正常人類微生物組成的短期和長期變化可能影響IBD的易感性和病程,但抗生素引起的失調與IBD的發展之間的因果關系尚未得到證實。

在出現IBD和合并癥的情況下,情況會變得更加復雜。腸易激綜合征和伴發的原發性硬化性膽管炎(PSC)患者的腸道菌群與單純的腸易激綜合征患者不同。它們顯示出Prevotella和Roseburia屬減少,幾乎完全不存在擬桿菌門,而大腸桿菌顯著增加。與PSC中腸漏作為肝臟炎癥的驅動因素的作用一致。某些研究中抗生素治療改善了的生化或組織學活性。然而不知道的是腸道菌群組成的改變還是膽道感染的治療引起的。

點此查看更多關于炎癥性腸病中宿主與菌群的相互作用

胃腸道感染


如前所述,完整的共生菌群通過多種機制(包括競爭營養物質、空間和結合位點)以及間接免疫介導作用和直接抗菌作用入侵病原體,從而保護胃腸道免受感染。

抗生素相關的繼發性腸道感染易感性是眾所周知的,腸桿菌科包括沙門氏菌、志賀氏菌和大腸桿菌,對于革蘭氏陽性菌,包括艱難梭菌和腸球,特別是厭氧菌,似乎是定植抗性的重要介質。

· 某些菌的保護作用

某些主要來自厚壁菌門和放線菌門的菌,已被鑒定為通過各種直接和間接機制拮抗特定感染

已有研究表明,Ruminococcus obeum菌對霍亂弧菌感染具有保護作用,多形擬桿菌和梭狀芽孢桿菌相關的分段絲狀細菌對革蘭氏陽性菌具有保護作用。值得注意的是,在某些情況下發生腸源性感染時,這些保護性菌群自然擴大,改善了恢復,并提供了防止反復感染的優勢

· 抗生素引起的菌群變化促進結腸炎發生

抗生素治療減少了腸道菌群的多樣性和保護性分類群的數量,增加了對新感染的易感性,也產生了抗生素耐藥細菌。抗生素引起的腸道微生物群分類和功能多樣性的減少為孢子形成、孢子萌發和艱難梭菌毒素的產生提供了最佳條件,從而促進了腸結腸炎的復發。

因此,克林霉素和廣譜β-內酰胺會對微生物組造成長期干擾,它們是最容易感染梭狀芽胞桿菌相關腹瀉的藥物,尤其是當梭狀芽胞桿菌菌株對致病藥物有耐藥性時。

結直腸癌


許多研究已經調查了菌群失調與結直腸癌(CRC)的關系。抗生素治療后某些類群的豐富或丟失可能通過與粘膜免疫細胞和上皮細胞的失調菌群相互作用而導致癌變。

再加上其他危險因素,如遺傳易感性、單菌種的慢性定殖,如脆弱擬桿菌可以促進上皮細胞增殖、呼吸內皮應激、DNA損傷,并促進小鼠體內的致癌性微生物群。

然而,考慮到飲食對腸道菌群和CRC的巨大影響,這種假說很難在人類身上得到驗證。 當根據飲食模式對個體進行CRC風險分層時,高風險個體顯示出產生短鏈脂肪酸的細菌數量減少,例如抗炎性F. prausnitzii 和 Eubacterium / Roseburia spp.,產次膽汁酸的菌群增加

幾個宏基因組研究表明,結直腸癌患者腸道菌群的細菌豐度中擬桿菌、厚壁菌、變形菌減少,而梭狀桿菌門富集

· 頻繁使用抗生素與CRC風險之間存在關聯

這些物種的豐度減少可能是用抗生素后失調的結果。支持這一假設的是,最近的一項病例對照研究表明,頻繁使用抗生素與CRC風險之間存在關聯。一項包括300多萬人在內的隊列研究也可以證明,與使用一種或少于一種抗生素處方的人相比,過去3年內使用過 6 種或更多抗生素處方的人患癌癥的相對風險為1.37(95%CI 1.34-1.40),患CRC的風險為1.15(95%CI 1.04-1.26)。

即使在糾正了諸如生活方式、共患病和聯合用藥等潛在的混淆因素之后,在另一項研究中也報道了青霉素和CRC重復給藥的關聯。由于這類隊列研究的性質,只能知道關聯而不能解決因果關系。可以想象,免疫系統較弱的患者(因為這是惡性疾病的風險之一)更容易發生需要使用抗生素的感染。

這可以解釋為什么在其他研究中也描述了惡性腫瘤的風險更高,例如非霍奇金淋巴瘤或乳腺癌,卻沒有說明抗生素引起的微生物群變化是這些惡性腫瘤的潛在原因。

代謝性肝病


腸道與肝臟之間的在解剖上和功能上密切聯系表明,微生物群可以在多個層面上影響肝臟功能,并促進各種慢性肝病和代謝性疾病的發病。

· 菌群失調與肝臟炎癥

很長一段時間以來,人們都知道,菌群失調會導致肥胖相關的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發展。在20世紀80年代,人們發現非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在腸道轉流后細菌過度生長后發展起來的,但在用甲硝唑進行抗菌治療后有所改善。有證據表明,與其他因素相結合,失調可能導致門靜脈循環中細菌產物的異常積聚,并導致肝臟炎癥

· 菌群可能通過不同機制驅動NAFLD

新的研究表明,肥胖的NAFLD患者糞便中的微生物群顯示,厚壁菌門尤其在乳桿菌科和毛螺菌科中富集,同時也存在著瘤胃球菌科的缺失。

與沒有NASH的肥胖NAFLD患者相比,有肝臟炎癥表現的患者僅在變形菌門內表現出顯著差異。這些結果表明,腸道微生物群可能通過不同的機制獨立地驅動NAFLD的不同方面,如肝臟炎癥或肝臟脂肪變性。NASH尤其涉及紊亂的腸道菌群代謝后果。

在NASH患者中觀察到的血液中乙醇水平升高是否是腸道微生物群內源性生產的結果仍是一個有爭議的問題。一項針對NAFLD與失調菌群組成的系統得出了有關聯的結論,但沒有因果關系的證據。

· 菌群與疾病的關系中發現使用抗生素的價值

動物模型顯示,腸上皮的固有免疫(toll樣和NOD樣受體)是如何嚴格調控腸道微生物群,從而控制NAFLD和NASH的進展的。在這些模型中,Revotellaceae卟啉單胞菌科(均來自擬桿菌門)是與肝臟疾病進展相關的豐富物種中的兩個,可使用廣譜抗生素來消除。

靶向腸道微生物群減輕肝損傷可能是預防炎癥性、代謝性和自身免疫性肝病并發癥的最有希望的方法之一。

結 語

抗生素的發現是現代醫學最重要的進展之一。我們看到抗生素在發揮作用的同時,其耐藥性的發展將比治療這些感染的新藥物的出現更為迅速,因此需要更好地理解控制抗生素耐藥性傳播的分子、進化和生態機制。

當然我們也不必恐慌,DNA測序技術和基因組學研究的最新進展使我們能夠跟蹤抗生素耐藥性的演變。有效的疫苗和更快、更敏感的診斷在內的其他策略也有助于減少耐藥性的出現。其他也有很多科研成果給我們帶來新的希望。

綜合微生物群、抗生素和相關疾病之間的雙邊聯系的間接證據,重要的是要認識到,抗生素的影響并不總是對宿主有害,也可能在疾病中提供治療機會。抗菌療法可通過長期改變腸道微生物群來調節各種疾病,包括代謝、自身免疫和傳染病。

 附錄

較為常見的抗生素種類作用

磺 胺 類 藥 物

磺胺類藥物是一種抑菌、抗代謝物藥物,可抑制葉酸的合成。它們是對氨基苯甲酸(PABA)的類似物,是二氫翼狀體合成酶的競爭性抑制劑。堵住葉酸的合成,誘導DNA、RNA和蛋白質合成的抑制作用

磺胺類藥物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有廣譜活性。它們主要用于治療簡單的尿路感染和諾卡氏菌相關感染。磺胺乙酰胺用于局部和眼科細菌感染。

磺胺類藥物應用最廣泛的是磺胺甲惡唑,由于其在抑制葉酸合成的后續步驟中的協同作用,通常與吡甲惡唑合用。它們是針對易感形式的鏈球菌、金黃色葡萄球菌的抑菌抗生素,包括來自社區獲得性甲氧西林耐藥葡萄球菌的皮膚感染。

此外,磺胺類藥物對口腔厭氧菌和一些革蘭氏陰性棒(如大腸桿菌和流感嗜血桿菌)具有活性。

青 霉 素

青霉素類的所有成員都是6-氨基戊二烯酸的衍生物,含有β-內酰胺環結構,對抗菌活性至關重要。

青霉素以及其他β-內酰胺類抗生素具有間接殺菌活性。它們抑制肽聚糖在細菌細胞壁中的交聯形成,附著在稱為青霉素結合蛋白(pbps)的細菌酶上,從而激活細胞壁自溶

青霉素的分類取決于側鏈上附加的化學替代物的基礎,與青霉素G相比,側鏈上附加的化學替代物主要通過向革蘭氏陰性菌延伸而導致生物利用度和活性譜的差異。

根據活性譜識別出4個青霉素亞類:

窄譜或天然青霉素,非常窄譜(或耐青霉素酶的青霉素),廣譜或氨基青霉素,廣譜或抗假性青霉素。窄譜青霉素類包括青霉素V、青霉素G、普魯卡因青霉素和芐星青霉素。

抗藥性的出現一直是開發新型青霉素的主要動力之一。

青霉素的兩個最顯著的作用可能是治療風濕熱和梅毒。在1945年至1975年期間,仍然是早期梅毒和潛伏梅毒的推薦治療方法的芐星青霉素G使梅毒的發病率和死亡率下降了近90%。

耐青霉素葡萄球菌的迅速出現促使人們研究藥物替代品。在20世紀50年代末,圍繞6-氨基青霉烷酸的半合成提出了一類新的抗青霉素酶青霉素:苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林和雙氯唑西林。

這些抗生素也被稱為抗葡萄球菌青霉素,因為它們與青霉素G相比具有窄譜的活性。它們僅用于治療對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)。重要的是要強調非常窄的活性譜和MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)菌株的迅速出現。

青霉素的大規模擴張是在1940年至1960年期間,Rolison博士在比查姆研究實驗室的工作中完成的。目的是鑒定具有抗菌活性的化學結構,擴大活性譜,提高生物利用度和口服吸收。

氨芐西林和阿莫西林是第二代青霉素或廣譜青霉素的第一批抗藥藥。氨芐西林被引入以獲得對革蘭氏陰性菌更好的覆蓋,但很快人們認識到這些微生物的菌株具有可變的敏感性。它們呈現相同的化學結構,但口服阿莫西林后顯示出較高的血清濃度。

第二代青霉素對許多細菌都有活性,包括鏈球菌和葡萄球菌、腸球菌、單核細胞增多性鏈球菌、梭狀芽胞桿菌和炭疽桿菌等非青霉素產生菌。在革蘭氏陰性菌中,這些青霉素對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌有活性。

阿莫西林

阿莫西林(1972)被認為是治療由化膿性鏈球菌引起的急性中耳炎和上呼吸道感染的首選藥物。

阿莫西林在治療簡單的尿路感染時也表現出抗糞腸球菌的活性,但考慮到大腸桿菌和腸桿菌科菌株的高耐藥率,阿莫西林并未廣泛用于這些病原體。

考慮到與該感染相關的致癌風險,阿莫西林在治療和根除幽門螺桿菌方面的作用極其重要。最后,阿莫西林被廣泛用于治療孕婦尿道炎和宮頸炎。

氨芐西林仍然是治療嬰幼兒肺炎球菌性肺炎的首選藥物,同時也是李斯特菌病的首選藥物。

下一代青霉素的代表是羧芐青霉素、替卡西林和哌拉西林。這些廣譜抗生素對革蘭氏陽性球菌,厭氧菌和革蘭氏陰性菌具有活性。 而且,這些藥物可抵抗某些生物體的染色體β-內酰胺酶。

哌拉西林-他唑巴坦的組合于1995年推出,由于對革蘭氏陽性細菌(包括鏈球菌和腸球菌)的高活性,因此可能是使用最廣泛的組合,但對耐甲氧西林的葡萄球菌無效。

然而,這種組合的主要優點是對革蘭氏陰性桿菌特別是銅綠假單胞菌具有活性。

鏈 霉 素

在整個19世紀,結核病及其所有臨床表現代表了年輕人最常見的死亡原因。鏈霉素是第一種分離的氨基糖苷類藥物,也是第一種治療結核病的抗生素。此外,鏈霉素為臨床研究的發展開辟了道路。

鏈霉素是一種蛋白質合成抑制劑和殺菌抗生素。它與細菌核糖體30s亞基的小16Sr RNA結合,導致密碼子誤讀和抑制蛋白質合成。

主要用途是治療分枝桿菌感染,并作為第四種藥物與異煙肼,利福平和吡嗪酰胺治療結核病。

鏈霉素已被證明在體外和體內對革蘭氏陰性微生物具有活性,如布魯氏菌、肉芽腫性克雷伯菌和肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、蛋白質桿菌屬、產氣桿菌、特氏桿菌、杜氏嗜血菌、流感嗜血桿菌和鼠疫桿菌等,以及鏈球菌和糞腸球菌等陽性細菌。

頭 孢 菌 素

按時間順序,頭孢菌素是繼青霉素之后發現和開發的β-內酰胺類抗生素中的第二類。頭孢菌素的化學結構含有β-內酰胺環,和一個含有硫和氮原子的六元環融合。

在美國最常見的處方藥和臨床依賴抗生素的藥物中,這些藥物制劑占醫院開支的很大一部分。

頭孢菌素作為內酰胺類抗生素,主要具有殺菌作用,其主要作用方式是干擾細菌細胞壁的合成

個別頭孢菌素的抗菌活性是可變的,受多種因素的影響,包括抗酶降解的能力和穿透細菌細胞壁的能力。

一般來說,頭孢菌素在治療耐青霉素的肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎支原體、艱難梭菌或肺炎衣原體方面歷來不是首選抗生素。

與前一代相比,頭孢菌素的漸進世代在革蘭氏陰性抗菌特性方面表現出漸進性的改善,通常對革蘭氏陽性生物體的活性降低。

第一代頭孢菌素

在所有頭孢菌素中,第一代頭孢菌素,如腸外藥物頭孢霉素和頭孢唑林以及口服制劑頭孢氨芐對革蘭陽性菌、甲氧西林敏感葡萄球菌和非腸道鏈球菌最為有效。

第二代頭孢菌素

第二代半合成衍生物頭孢克洛于1979年在美國上市。作為一個整體,第二代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌的療效較低,而對革蘭氏陰性菌(包括流感嗜血桿菌、產氣大腸桿菌和某些奈瑟菌)的臨床應用效果更高。

值得注意的是,第二代頭孢菌素中唯一能跨越血腦屏障的是用于治療腦膜炎的頭孢呋辛

第三代和第四代藥劑的活性通常被認為是廣譜的,盡管某些成員對革蘭氏陽性生物的活性降低,但與第一代和第二代相比,對革蘭氏陰性生物的活性進一步提高。第三代頭孢菌素可能在治療醫院獲得性感染,尤其是社區感染方面具有臨床應用價值,盡管越來越多的超廣譜β-內酰胺酶降低了這類抗生素的臨床應用。

第三代頭孢菌素

也能穿透中樞神經系統,使其對肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、易感大腸桿菌、克雷伯菌和耐青霉素的淋病奈瑟菌引起的腦膜炎有效。更具體地說,第三代頭孢菌素經常是淋病的臨床治療選擇。

第四代頭孢菌素

包括頭孢哌羅、頭孢吡肟和頭孢克立定,是對腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬和粘質沙雷氏菌具有增強活性的廣譜頭孢菌素。同時它與氨基糖苷類藥物或氟喹諾酮類藥物聯合治療,為嚴重的銅綠假單胞菌感染也提供了更多的治療選擇。

新一代

進一步開發用于臨床的新一代頭孢菌素。頭孢吡普(2002)和頭孢洛林(2005)被認為是第五代頭孢菌素,但這一術語仍有爭議。頭孢吡普和頭孢洛林可能不易產生耐藥性,從而為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌提供治療選擇。

主要參考文獻

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